Itu adalah percobaan sains yang sukses menjadi sangat salah. Ketika tim ilmuwan menemukan DNA Pok kuno, mereka memanfaatkan potensi di dalamnya dalam upaya untuk menciptakan senjata hidup pamungkas. Dengan teknik kloning canggih dan sumber daya yang diberikan kepada mereka oleh pemimpin sindikat kejahatan Team Rocket, Giovanni, para ilmuwan berhasil menciptakan Pokécic psychic and powerful; mon, Mewtwo.
Pokemon: Mewtwo no Gyakushuu mengungkapkan kekuatan Mewtwo yang mengerikan ketika dia mengetahui bahwa dia tidak hanya diciptakan untuk menjadi eksperimen, tetapi juga menjadi alat untuk transaksi jahat Giovanni. Bebas dari kendalinya, Mewtwo menciptakan benteng kepulauannya sendiri dan merekonstruksi teknologi kloning yang memberinya kehidupan.
Dengan kedok menjadi pelatih utama Pok, Mewtwo memikat pelatih terbaik di dunia ke markasnya. Di antara para pelatih ini adalah Ash Ketchum, Poknya yang setia, Pikachu, dan teman-teman mereka Brock dan Misty. Bersatu bersama, manusia dan Pok sama, mereka tidak hanya harus menemukan rahasia tersembunyi dari rencana Mewtwo, tetapi berdiri melawan kekuatannya yang menakutkan. Jika mereka gagal, pembalasan Mewtwo tidak hanya akan menyebabkan tirani atas semua Pokemon, tetapi juga kepunahan umat manusia.